Hémophilie 1

Le site du Centre de référence de l’Hémophilie

A propos de l’hémophilie

 

L’hémophilie, qu’est-ce que c’est ?

L’hémophilie est une maladie hémorragique chronique consécutive à un déficit de l’une des protéines intervenant dans le processus de la coagulation du sang, le facteur VIII pour l’hémophilie A et le facteur IX pour l’hémophilie B. L’incidence de l’hémophilie A est d’environ 1/7500 naissances de sexe masculin et celle de l’hémophilie B d’1/30 000. On en dénombre plus de 6000 en France. C’est la plus fréquente des maladies hémorragiques graves.

Est ce qu’il s’agit d’une maladie familiale ?

Pas nécessairement, mais elle peut se transmettre dans près de 2/3 des cas de génération en génération ou apparaître sans antécédent familial connu dans plus d’1/3 des cas.

Est-ce que seuls les garçons sont malades ?

Le plus souvent en effet, ce sont les garçons qui expriment la maladie, et ce dès l’âge de la marche la plupart du temps, à une période où l’enfant n’est pas très assuré dans ses déplacements et se cogne volontiers. Les filles transmettent la maladie mais la plupart du temps n’ont pas de manifestations hémorragiques.

Pour quelle raison les garçons ont des saignements exagérés et pas les filles ?

Le défaut du facteur de coagulation dans le sang provient d’une anomalie (on parle de mutation) du fragment de chromosome (appelé gène) qui permet la fabrication par le foie du facteur VIII ou du facteur IX. Ces 2 gènes sont localisés sur l’un des 2 chromosomes X des filles (elles sont appelées « conductrices ») et les garçons n’en ont qu’un seul. Ainsi, le chromosome X non muté peut la plupart du temps suppléer à celui porteur de la mutation chez les filles alors que cela est impossible chez les garçons car ils n’en ont qu’un seul. Ainsi en cas de mutation sur l’un de ces gènes chez les garçons, il n’existe aucun moyen de compensation et la maladie peut s’exprimer.

Les facteurs de coagulation, qu’est-ce que c’est ?

Ce sont des molécules, plus précisément des protéines, qui sont fabriquées par le foie, sont libérées dans le sang où elles circulent pendant plusieurs heures avant d’être éliminées pour laisser place à de nouvelles. Elles sont nécessaires à la fabrication d’un caillot sanguin qui va permettre d’arrêter l’écoulement sanguin à la suite d’une blessure. Si l’un de ces facteurs de coagulation est absent ou ne fonctionne pas correctement, une tendance hémorragique plus ou moins marquée peut apparaître car ce caillot sanguin ne peut pas se former correctement. Chez les hémophiles, cette tendance hémorragique s’exprime sous plusieurs formes possibles qui dépendent notamment du degré du déficit en facteur FVIII ou en Facteur IX.

Comment se manifeste l’hémophilie?

L’expression clinique de l’hémophilie est variable et on distingue plusieurs formes selon la valeur procoagulante de la molécule déficitaire : forme sévère (taux de FVIII ou de FIX < 1% ou 1 unité/dL), forme modérée (activité coagulante comprise entre 1 et 5%) et forme mineure (activité comprise entre 5 et 40%). En l’absence de traitement préventif, les accidents hémorragiques surviennent de façon pluri-mensuelle dans le cadre de la vie courante dans les formes majeures et sont plutôt post-traumatiques ou per- et post-opératoires dans les formes modérées et mineures.

La grande majorité des accidents hémorragiques touche les articulations et les muscles, ce qui provoque progressivement des dégâts musculo-articulaires considérables, responsables d’une pathologie extrêmement invalidante appelée arthropathie hémophilique. Néanmoins, toute cavité et tout organe peut être le siège d’un accident hémorragique.

Peut on prévenir ou traiter les hémorragies chez les hémophiles ?

En l’absence de traitement, l’espérance de vie d’un hémophile sévère était au début du XXème siècle d’une dizaine d’années. Aujourd’hui, les traitements modernes permettent aux hémophiles d’avoir une espérance de vie qui s’approche de celle de la population contrôle, ce qui témoigne des progrès considérables de la prise en charge médicale de cette affection.

Quels traitements faut-il utiliser ?

Le traitement a pour objectif actuellement de remplacer le facteur de coagulation manquant. On parle donc de traitement substitutif qui apporte directement dans le sang la protéine manquante. Celle-ci est concentrée aujourd’hui dans un petit volume de quelques millilitres qu’il faut injecter par voie intraveineuse lente. Ces concentrés de facteurs de coagulation peuvent provenir des dons de plasma humain (on parle de médicaments dérivés du plasma) ou être fabriqués par génie génétique. (on les appelle facteurs recombinants). A l’heure actuelle, certains pays ont fait le choix de n’utiliser que des facteurs recombinants, d’autres comme la France conservent encore les 2 sources d’approvisionnement, mais avec quand même une majorité de facteurs recombinants.

Comment les utilise t’on ?

On peut les injecter pour permettre de fabriquer un caillot sanguin à la suite d’un saignement (on parle de traitement épisodique ou de traitement à la demande) ou pour prévenir ces accidents hémorragiques (on parle de traitement prophylactique). Aujourd’hui le traitement prophylactique est le plus utilisé dans les formes sévères de la maladie, notamment chez l’enfant, car bien administré il permet de réduire considérablement les saignements liés à de petits chocs de la vie courante. Son principe est de transformer un hémophile sévère en hémophile modéré sans que le facteur VIII ou le facteur IX ne retourne à son niveau de base. Ce traitement prophylactique débute habituellement vers l’acquisition de l’âge de la marche, donc dès le plus jeune âge et il permet d’éviter les redoutables complication articulaires consécutives aux hémorragies répétées dans les articulations (hémarthroses) et dans les muscles (hématomes profonds).

Y a t’il des effets secondaires liés à l’utilisation de ces traitements ?

La complication la plus fréquente du traitement préventif ou curatif par FVIII est le développement d’anticorps dirigés contre ce facteur qui peuvent, si leur titre est élevé, considérablement compliquer le traitement substitutif par facteur VIII. La protéine facteur VIII injectée dans le sang peut être reconnue comme étrangère à l’organisme, un peu comme un virus lors d’une rhinopharyngite, notamment si la mutation chez l’hémophile ne lui permet pas de fabriquer la protéine. Cette réaction immunitaire, qui survient chez environ 30% des patients atteints d’hémophilie A sévère, est moins fréquente dans les formes modérées et mineures ainsi que dans l’hémophilie B. L’apparition de ces anticorps qui doivent être recherchés régulièrement, peut compliquer considérablement le traitement des hémophiles et nécessiter d’avoir recours à de nouveaux schémas thérapeutiques, tentant notamment de les faire disparaitre par des administrations régulières de fortes doses du facteur de coagulation manquant (on parle d’induction de tolérance immune) ou de contourner leur effet par l’utilisation d’autres molécules thérapeutiques.

Quelles sont les perspectives d’avenir ?

Nous nous trouvons à l’heure actuelle dans une phase de révolution de nos schémas thérapeutiques., Des produits à demi-vie allongée ont commencé à faire leur apparition, avec une efficacité thérapeutique au moins identique aux molécules conventionnelles, mais permettant d’espacer les injections intraveineuses de façon très significative pour le facteur IX et moins marquante pour le facteur VIII. D’autre part, plusieurs essais cliniques de thérapie génique sont en cours, utilisant une seule injection intraveineuse d’un vecteur viral recombinant véhiculant le gène du facteur VIII ou du facteur IX.

Enfin, de nouvelles approches utilisent la possibilité de remplacer une fraction de l’activité du facteur VIII par un anticorps monoclonal. Cet anticorps monoclonal a l’énorme avantage d’être administré par voie sous-cutanée et non plus intraveineuse à raison d’une injection par semaine. Il est actuellement en cours d’étude dans le cadre de la recherche clinique. D’autres approches, encore au stade de la recherche chez l’homme, consistent à injecter également par voie sous-cutanée, des molécules qui ont pour effet de rééquilibrer le phénomène de coagulation, sans avoir à remplacer le facteur de coagulation manquant.

Enfin, la mise sur le marché progressive de ces médicaments s’est également accompagnée d’une structuration de l’offre de soins au sein de Centres de Traitement de l’Hémophilie comportant des équipes médicales dédiées à la prise en charge de ces pathologies hémorragiques, principalement localisées dans les CHU, puis plus récemment un Centre de Référence National  est venu compléter ce dispositif régional, avec pour mission de coordonner et de promouvoir ces activités médicales et scientifiques.

Y a t’il d’autres anomalies de la coagulation qui peuvent provoquer une tendance hémorragique ?

En effet, d’autres déficits constitutionnels en facteurs de coagulation (facteurs Willebrand, II, V, VII, X, XI, XIII, fibrinogène, anomalies de fonctionnement des plaquettes sanguines) qui sont des pathologies très rares, touchant autant les filles que les garçons et favorisées par la consanguinité doivent être différenciés de l’hémophilie, car leur traitement utilise des médicaments différents.
Ces pathologies nécessitent des diagnostics précis réalisés dans des centres spécialisés. Leur principe thérapeutique est identique à celui utilisé dans l’hémophilie : l’objectif est de remplacer le facteur manquant de façon spécifique (concentré en fibrinogène, en facteur VII ou XI) ou en apportant celui-ci avec d’autres molécules de coagulation (complexe prothrombique contenant les facteurs II, VII, IX et X, plasma frais congelé qui contient tous les facteurs de coagulation, transfusions plaquettaires).

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